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急性再生障碍性贫血治疗进展

时间:2011-02-20 17:29   来源:张吉亭血液病门诊 作者:admin   浏览次数:

再生障碍性贫血 是由于物理、化学、生物及其他原因不明因素引起的骨髓造血干细胞和微环境损伤导致的骨髓造血功能衰竭,引起全血细胞减少的一组综合症。其中,急性再生障碍性贫血,即重型再生障碍性贫血Ⅰ型(SAA-Ⅰ),以其发病急,进展迅速,出血感染重,死

       再生障碍性贫血是由于物理、化学、生物及其他原因不明因素引起的骨髓造血干细胞和微环境损伤导致的骨髓造血功能衰竭,引起全血细胞减少的一组综合症。其中,急性再生障碍性贫血,即重型再生障碍性贫血Ⅰ型(SAA-Ⅰ),以其发病急,进展迅速,出血感染重,死亡率高为特点,自然病程6个月左右。近20余年来随着免疫、生物工程等学科的发展,该病的治疗方法不断更新,疗效逐渐提高,1年生存率已从20世纪80年代的低于10%上升至70%左右[1],现将其临床治疗进展介绍如下。

1、 免疫抑制剂(IST):

       急性再障病情危重,单用雄激素治疗疗效差,有效率仅25%[3]。近年来异常免疫介导在再障的发病机制中的作用日益受到重视,采用免疫抑制剂治疗,已使急性再障疗效明显提高。常用的免疫抑制剂有:抗胸腺细胞球蛋白(ATG)/抗淋巴细胞球蛋白(ALG)、环孢菌素A(CsA)、大剂量环磷酰胺(HD-CTX)、大剂量甲强龙(HD-MP)。

       (1) ATG/ALG是用人胸腺细胞/淋巴细胞免疫动物后获得的免疫球蛋白复合物,是一种对免疫活性细胞及造血细胞具有多种作用的多克隆抗淋巴细胞血清,属于免疫调节剂。ATG/ALG能通过补体依赖的细胞溶解途径直接杀伤T淋巴细胞,使外周血淋巴细胞数目在短时间内迅速减少到治疗前的10%以下;还可以刺激T淋巴细胞释放造血生长因子。ATG在体内可以降低再障骨髓中CD34+细胞Fas抗原的表达,低剂量的ATG还可引发活化T细胞的调亡并诱导免疫无反应性的发生[4,5,6]。自从Mathe于1979年首次应用ALG治疗急性再障以来,ATG/ALG已成为缺乏合适供髓者急性再障病人的主要治疗措施。常用剂量为15~40mg/(kg·d)连续静滴4~10天,通常为15 mg/(kg·d),连续5天,因易发生过敏反应,用药前须皮试,对兔或马蛋白过敏者和有急性病毒感染时,不宜使用此药品。为了预防血清病样反应,在停用ATG/ALG后第7天每日口服泼尼松1mg/(kg·d),约1周。单用ATG/ALG治疗,其有效率达40%~70% ,可使40%~80%的急性再障病人脱离输血[7]。Paquet治疗146例AA,其6年生存率N-SAA为71%±9%;SAA组为48%±7%;VSAA组为38%±7%。有些急性再障病人对第一疗程的ATG治疗无反应,可重复使用,约 50%~63%的病人可能对第二疗程或更多疗程ATG起反应[8]。但重复使用要注意少数病例在治疗后数月至数年可发展为骨髓增生异常综合征、急性白血病、阵发性睡眠性血红蛋白尿[9]。ATG/ALG常见副作用为发热、寒战、头疼、血小板计数减少、出血趋势加重、肝功能异常、无菌性骨坏死等。

       (2) CsA是从土壤里真菌属提取的抗真菌代谢产物。治疗再障的机制为:①调节T细胞亚群比例;②抑制T细胞表达IL-2R生成IL-2及T细胞对IL-2的反应性;③抑制了T细胞生成IFN-γ对造血的负调节;④间接促进CFU-GM生长[10]。CsA的治疗剂量以每日3~7mg/kg为佳,增加剂量并不增效,用药时间至少4个月,但3个月多可起效,血象稳定后再维持3个月左右然后逐渐减量及停用。作为特异性免疫抑制剂,CsA单用治疗AA的疗效为40%~50%,与其他免疫抑制剂合用可明显提高急性再障的治疗有效率与生存率。即使是ATG治疗无效者,用本药仍有效。CsA具有不抑制骨髓、不增加感染机会、使用方便的优点,但具有肝肾功能损害、牙龈增生、多毛、手震颤、皮肤色素沉着等副作用[11],多数病人停药后可恢复。

       (3)CTX是一种烷化剂,对DNA链产生多种化学作用,能降低外周血淋巴细胞数量,减少IgG、IgM抗体生成,抑制机体的免疫反应,对免疫效应细胞在质和量上均有影响[12]。1996年Brodsky[U1报告用HD-CTX[45mg/(kg·d)共4天]治疗10例SAA,长期随访结果,除3例无效外,7例获长期持续性缓解,无复发和发展为克隆性疾病。Tisdale[U2] (2000)将24例初治SAA病人随机抽样分组,CTX50mg/(kg·d)或ATG40mg/(kg·d),连用4天,两者均合用6个月的CsA治疗,结果两组有效率无明显差别,但接受CTX治疗的病人需要更强有力的支持治疗。这表明CTX是一种有治疗前景的药物,但运用这种毒性大的药物是否合理,尚需大量的抽样试验和长期随访来决定。

       (4) HDMP的作用可能与抑制T淋巴细胞增殖,降低T细胞和总淋巴细胞数有关。另外,它也可减轻或消除ATG所引起的过敏及血清病反应。Bacigalupo[U3] 等(1980)首先报道HDMP治疗SAA,一般剂量为20mg/(kg·d),静脉输注,每隔3~4天半量递减,疗程为30~45天,疗效不及ATG/ALG或CsA。副作用较明显,可引起高血压、低血钾、激素性糖尿、柯兴氏征,精神症状等,且易并发肺炎、败血症等严重感染,目前多与其他药物组成联合方案作用。

       (5)免疫抑制剂联合治疗。由于各种免疫抑制剂的作用机制不尽相同,而且再障免疫介导致病机制相当复杂,应用单一免疫抑制剂治疗急性再障难以获得理想疗效。多药联合有利于提高临床疗效,其优点有:①各种药物作用机制不同,联合免疫治疗时药理作用范围明显大于单药治疗,各药协同和互补作用可显著增加IS的治疗效应。例如,ATG/ALG对淋巴细胞的毒性作用及CsA对T淋巴细胞的功能性阻断作用强化抑制了T淋巴细胞异常免疫[13],延长CsA使用,可持久解除T淋巴细胞对造血的负调控。②联合治疗更有利于IS治疗的顺利进行。例如,ATG/ALG除免疫抑制外,还有直接或间接刺激造血祖细胞增殖、分化的作用,CsA能减轻ATG的血清病程度[14,15]。

2、可与免疫抑制剂联合应用的药物

       单纯应用免疫抑制剂治疗急性再生障碍性贫血,毒副反应大,患者耐受度低,联合其它药物可减轻毒副作用,增强疗效。常用的药物有:雄激素、大剂量丙种球蛋白、造血因子(HGF)等。

     (1)雄激素单用对于急性再障效果不佳,有效率仅达25%[3] 。它与免疫抑制剂合用,可起到增效作用。目前使用的雄激素有康力龙、安雄、大力补、达那唑、丙酸睾丸酮等,其中以康力龙最为常用。康力龙治疗再障主要通过在体内还原成5α及5β双氢睾丸酮(DHT)两种活性物质发挥作用,5α-DHT可使内源性促红细胞生成素(EPO)增加而刺激红系造血,5β-DHT也可直接作用于造血干/祖细胞,使三系造血增加。

      (2)大剂量丙种球蛋白治疗急性再障的作用机制为:①清除入侵骨髓干细胞及微循环并造成干细胞生长抑制的有关病毒;②通过免疫介导机制杀伤某些抑制干细胞生长的淋巴细胞克隆;③与γ干扰素等一类淋巴因子相结合,以去除其对干细胞生长的抑制作用[16]。治疗剂量为0.5~1.0g/(kg·d)静脉输注,疗程3~5天。治疗初始加用大剂量丙球静滴,除有免疫调节,还有抗病毒、抗感染及提高血小板的功能,为发挥其它药物的治疗作用以及骨髓功能的恢复赢得了时间。

      (3) 造血因子GM-CSF或G-CSF合并EPO可刺激去除负调控后的骨髓残留造血干/祖细胞,缩短造血恢复所需要的时间,特别是前3个月还可加强残留中性粒细胞的功能,减少早期感染,使患者有机会获得充分的免疫抑制治疗而提高疗效[17,18];G-CSF也可促使其它HGF如IL-3、干细胞生长因子(SCF)等释放[19];EPO在刺激红系造血祖细胞增殖的同时,也有促进血小板生成作用[20]。Champlin等[17]也进一步提出将作用于早期造血干细胞的HGF (如IL-3、IL-1、IL-6等)与主要起促分化作用的HGF (如EPO、GM-CSF、G-CSF和促血小板生成素)联合应用,可提高免疫抑制疗法在难治性AA患者中的疗效。

3、单克隆抗体

       Melenhorst等发现急性再障患者骨髓活检标本的造血组织残留区中CD3+T细胞显著高于对照组,而且CD4+与CD8+细胞均增高,比例接近1,CD4+Th1细胞也数量增多,有明显的细胞毒作用,共同引起造血功能衰竭[21,22]。因此设计了CD4、CD8和CD3单克隆抗体。CD4、CD8单抗治疗急性再障有效的原因可能和如下机制有关:恢复CD4+/CD8+淋巴细胞的比例,尤其CD4+Th1/CD8+细胞的比例,减少细胞毒T细胞的数量。CD3单抗可直接与CD3分子结合,通过阻断和调变T细胞受体(TCR)而影响TCR-CD3复合体的结构及抗原信号向胞内的传递,从而也就抑制了T细胞的功能[23]。单抗与相应T淋巴细胞膜表面抗原结合后,也可通过补体依赖的细胞毒作用而清除部分T淋巴细胞[24],使T淋巴细胞的总数有一定程度的减少。衣旭华等[25]采用单克隆抗体CD4、CD8联合CsA(治疗组)治疗SAA21例(CD4、CD8单抗治疗剂量为各5~10mg/d,静滴2h,连用5d,用药前给予地塞米松5mg/d静注),并与ALG联合CsA(对照组)治疗SAA20例进行比较。结果发现两组总有效率分别为76 2%与65 0% (P>0 05),但早期血象的恢复快于对照组(P<0 05),早期感染率低于对照组(P<0 05)。而发热反应、血清病反应等副作用则显著少于对照组(P<0 01)。郭成山等[26]用CD3单抗5mg加入100ml生理盐水中快速静滴,1次/d,连用10d为一疗程,前后加用糖皮质激素。结果13例患者有11例取得了明显的临床效果,不仅骨髓象、血象显著好转,而且T淋巴细胞总数在短时间内有所下降,特别是T淋巴细胞亚群CD4/CD8比例失衡得以纠正。经过随访观察,目前未发现单克隆抗体有肝、肾功能损害及严重黏膜溃疡等副作用,未出现继发性肿瘤等远期严重副作用。但关于单抗的研究,样本数较小,缺少随机对比观察,而且长期疗效、远期不良作用等方面尚需进一步观察。

4 、造血干细胞移植

       HSCT是治疗急性再障的主要方法之一,其供者主要为异体供者,按与患者的关系分为同基因、有血缘关系的异基因、无血缘关系的异基因移植。陈瑶等研究发现移植物来源与aGVHD的发生无显著相关性[27],故本文把骨髓移植与外周血干细胞移植病例并为一组分析。

异基因HSCT治疗急性再障的作用有:

       ①正常的造血干细胞作为骨髓造血的种子细胞在患者体内重建造血功能;

       ②提供与患者体内残余的骨髓细胞同时生长的“树林样”作用的造血细胞,保护患者自身骨髓造血功能的重建;

       ③移植过程中使用的大剂量免疫抑制剂,同时可以抑制T淋巴细胞。

       传统清髓性异基因HSCT的预处理方法是采用大剂量全身放疗和化疗,尽可能地清除患者体内的免疫细胞,使其造血功能和免疫功能完全由供者替代。但其危险性大、移植相关死亡率较高。2000年以后采用FBC方案[磷酸氟达拉滨30mg/(kg·d)静滴,共5天;马利兰0.6mg/(kg·d)口服,每6小时1次,共3天;CTX30mg/(kg·d)静滴,共2天]是加用具有强效免疫抑制作用的磷酸氟达拉滨,减少常规骨髓清扫性预处理放、化疗剂量,成功植入造血干细胞,且WBC、Plt上升时间提前,使用抗生素及血制品较传统方法明显减少,副作用亦明显减少。由于预处理方法改进,HSCT的适用年龄上升到65岁左右[28],安全性明显提高。

5、中医中药

       急性再障发病急,贫血呈进行性加剧,属“急劳”;因造血之源肾精枯竭又称“髓枯”;常伴有严重的感染及内脏出血倾向又属“温热”,故可概括为“急劳髓枯温热”。认为该病乃因外感温热邪毒,内陷营血,侵及骨髓所致,全身造血组织迅速而广泛地遭到破坏,呈现造血之源肾髓急性枯竭,即为急劳髓枯之证,临床呈现迅猛之势的贫血、出血及发热之象。

       依据病因病机在疾病初期采用清热凉血解毒法诊治,认为外感温热邪毒是致病之因,乃标证,而急劳髓枯系病本,此为因病致虚。在治疗上,针对病人常表现的上焦外感温热之证,以苍耳子散以疏散风热邪毒;以犀角地黄汤以清热凉血;以三才封髓丹加味以补肾降火。三方加味组成凉血解毒方以凉血止血、散风清热、滋阴补肾,乃扶正祛邪、标本兼治的新法。凉血解毒汤基本方含羚羊角粉,丹皮,赤芍,生地,麦冬,茜草,黄芩,贯众,苍耳子,辛夷,生龙牡,三七粉等。杨淑莲[U4] 等在体外研究中亦发现凉血解毒汤可抑制骨髓单个核细胞(主要为淋巴细胞)分泌IFN­-γ,sIL-2R,从而推测凉血解毒汤在凉血、止血、清热、解毒的同时还可以部分通过下调造血负调控因子来起到治疗急再的作用。

       待症状平稳后,即由急劳髓枯温热型转为肾阴虚型、肾阳虚型或肾阴阳两虚型,应以补肾填精益髓之参芪仙补汤方(太子参/党参/人参、黄芪、仙灵脾、补骨脂等)加减治疗,使余毒尽去,气血得生,则疾病得愈。

6 、小结

       综上所述,目前急性再障的治疗效果较过去有明显提高,其预后不但与疾病的严重程度有关,还取决于治疗的选择。多数国外学者赞同的治疗原则是:≤20岁的病人不论其粒细胞数多少,建议采用HSCT ;41~50岁的病人或中性粒细胞大于0.5×109/L的老年病人,首选IST;21~40岁的病人,以上两种治疗方法疗效差别不明显,但有条件者应选择HSCT作为一线治疗方案。国内急性再障的治疗因受条件所限,多数采用IST之间或其它药物联合的治疗方案。针对我国国情,传统医药有其独特的优势,在西医治疗急性再障的基础上,加用中医治疗,可减轻发热出血的临床症状,提高疗效。

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