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再生障碍性贫血的诊治

时间:2011-02-12 21:38   来源:张吉亭血液病门诊 作者:admin   浏览次数:

再生障碍性贫血(简称再障)是骨髓造血功能衰竭致全血细胞减少(包括Hb、WBC、PLT)的一组综合病症。其发病机制为某些理化及病毒等因素引起 造血干细胞 受损、骨髓微环境缺陷及免疫功能失调。其主要病理变化为红髓脂肪化。临床根据发病缓急、病情轻重、血象减低

       再生障碍性贫血(简称再障)是骨髓造血功能衰竭致全血细胞减少(包括Hb、WBC、PLT)的一组综合病症。其发病机制为某些理化及病毒等因素引起造血干细胞受损、骨髓微环境缺陷及免疫功能失调。其主要病理变化为红髓脂肪化。临床根据发病缓急、病情轻重、血象减低及骨髓损伤的程度等将本病分为急性再障(又称重型再障)和慢性再障。各年龄组均可发病,以青壮年居多,男性多于女性。年发病率为0.72/10万, 其中急性再障为0.11/10万, 慢性再障为0.60/10万。急性再障自然病程多于1年内死亡; 慢性再障经中西医结合治疗多能长期存活。

一、再障的诊断

  (一)临床表现

  本病的主要临床表现为进行性贫血、皮肤黏膜及内脏出血、反复感染性发热。

  1.急性再障:起病急,进展迅速。常以出血及感染为主要表现,贫血为进行性发展。除皮肤黏膜广泛严重出血外,内脏出血常见,主要为消化道、泌尿道、眼底及颅内出血。感染常表现为高热,以口腔感染、肛周感染、肺炎及败血症为多见。

  2.慢性再障:起病及进展均缓慢。以贫血为首起和主要表现,出血发生率不高且较轻,多限于皮肤黏膜,青年女性可有不同程度的子宫出血;病程中可并发轻度感染,但容易得到有效控制。

  (二)实验室检查

  1.血象:呈全血细胞减少,发病早期可有一系列或二系列减少。贫血呈正色素、正细胞型。网织红细胞显著减少,急性型常<1%, 少数慢性型可轻度升高,但绝对值几乎都减少。

  2.骨髓象:骨髓增生不良,以急性型为显著,多数慢性型增生低下。巨核细胞减少,成熟淋巴细胞、浆细胞、组织嗜碱细胞及网状细胞等非造血细胞相对增多。

  3.骨髓活检:正常人骨髓造血组织与脂肪组织的比例平均为1:1, 若其比例在2:3以下,非造血细胞增多并分布于间质组织中,巨核细胞数减少,则提示造血功能低下。不典型再障诊断有困难时可做骨髓活检。

  4.核素99mTCS或111InCl3骨髓扫描可估计造血骨髓量及其分布; 血清铁增高,59Fe半衰期延长;抗碱血红蛋白大多数升高;成熟中性粒细胞碱性磷酸酶活力增高。

  (三)诊断标准

  1987年第四届全国再生障碍性贫血学术会议修订的标准:

  1.全血细胞减少,网织红细胞绝对值减少。

  2.一般无肝脾肿大。

  3.骨髓至少1个部位增生减低或重度减低(如增生活跃,须有巨核细胞明显减少),骨髓小粒非造血细胞增多(有条件者应做骨髓活检等检查)。

  4.除外能引起全血细胞减少的其他疾病,如阵发性睡眠性血红蛋白尿症、骨髓增生异常综合征中的难治性贫血、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。

  5.一般抗贫血药物治疗无效。

  确诊为再障后应进一步明确是急性再障或是慢性再障。

  急性再障(重型再障Ⅰ型)的诊断标准:

  1.临床:同临床表现所述。

  2.血象:除血红蛋白下降较快外,须具备下列中之二项:

  (1)网织红细胞<1%, 绝对值<15×109/L。

  (2)中性粒细胞绝对值<0.5×109/L。

  (3)血小板<20×109/L。

  3.骨髓象:

  (1)多部位增生低下,三系造血细胞明显减少,非造血细胞增多。如增生活跃须有淋巴细胞增多。

  (2)骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增多。

  慢性再障诊断标准:

  1.临床:同临床表现所述。

  2.血象:血红蛋白下降速度较慢,网织红细胞 、白细胞、中性粒细胞及血小板值常较急性再障为高。

  3.骨髓象:

  (1)三系或二项减少,至少一个部位增生不良,如增生良好,红系中常有晚幼红(碳核红)比例增多,巨核细胞明显减少。

  (2)骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增加。

   4.病程中如病情变化,临床、血象及骨髓象与急性再障相同,称重型再障Ⅱ型。

  中医对再障的认识与治疗:

  再障属于中医"虚劳"、"血证"、等范畴。急性再障又与"急劳"、"热劳"相近似。虚劳为气血阴阳脏腑虚衰。

  本病的发生与脾肾关系最为密切。脾为后天之本,气血生化之源。若脾虚则气血生化乏源。肾为先天之本,藏精化血。肾主骨生髓,受五脏六腑之精而藏之,血为精所化。肾虚则骨髓不充,精亏血少。

二、中医治法

  (一)补肾生髓法

  以补肾为主治疗再障为目前最为有效的中医治法,实验也证实治疗再障的有效方剂能够刺激骨髓造血干细胞生长。

  1. 补肾壮阳法

  适用于再障以阳虚症状为主者。临床表现除血虚症状外,还兼有形寒肢冷,面肢浮肿,自汗,出血轻或无,便溏,腰膝酸软,舌质淡胖有齿痕,苔白,脉虚大,或沉细。方用右归丸加减。

  2.滋补肾阴法

  适用于急性再障及部分慢性再障以肾阴虚证候为主者,此型特点为出血现象明显,发热较常见。临床上除血虚症状外,还有身热衄血,手足心热,头晕,目眩,口燥咽干,盗汗,大便干,腰膝酸软,舌苔少,脉细数。方用大菟丝子饮加减。

  3. 滋阴助阳法

  适用于具有肾阴虚和肾阳虚证候者,或阴虚阳虚证候均不明显者。方用大菟丝子饮加壮阳之品。

   (二)补益心脾法

  适用于具有心脾两虚证候者,多用于慢性再障病情较轻者,常伍用补肾药物治疗再障。证见:面色苍白无华或萎黄,纳呆,腹胀脘闷,便溏,神疲乏力,舌淡苔白,脉虚无力。方用归脾汤加味。

  (三)益气生血法

  适用于仅有气血两虚证候,而阴阳五脏证候尚不明显者。多为慢性再障的轻型病例,为治标的辅助治疗。证见:面色不华或萎黄,眩晕,心悸气短,乏力,舌质淡红苔薄,脉儒细。常用方为八珍汤加减。

   (四)补肾活血法

  活血化瘀药具有改善骨髓造血微环境和免疫抑制的作用,借以解除"髓海瘀阻"和免疫异常所致的骨髓抑制,从而有利于造血细胞的生长。与祖国医学的"瘀血不去,新血不生"的理论相一致。临床上对于用补法治疗效果不著而又无明显出血倾向的患者,在补肾的基础上适当加入一些活血化瘀药物,能够提高部分病人的疗效。

  (五)补肾解毒法

  有作者认为再障的发生与毒邪有关,在补肾前提下加用清热解毒药物,因为少数患者发病与病毒感染有关,再由于外邪的入侵常能使病情加重。主要用于急性再障伴有发热者,对慢性再障也有一定疗效。
 

三、西医治疗方法

  (一)雄性激素(Adr)

  雄性激素是一种蛋白同化激素,是治疗慢性再障的首选药物,有效率为50%~60%;对重型再障(包括急性再障和慢性再障的重型)单用常无效,有效率一般低于20%,但可作为治疗重型再障的基础药物之一,与免疫抑制剂并用有协同作用,可以提高疗效。常用药物有丙酸睾丸酮,康力龙,达那唑,安雄,巧理宝。

  雄性激素的副作用:主要为肝功能损伤和男性化作用;其次为加速儿童骨骺成熟。

  (二)抗淋巴细胞球蛋白(ALG)/抗胸腺细胞球蛋白(ATG)

  ALG是使用人胸导管淋巴细胞,而抗ATG是用人胸腺细胞,免疫给马、兔或猪等动物获得的一种对免疫活性细胞及造血细胞具有多种作用的多克隆抗淋巴细胞血清。ALG/ATG是无匹配供髓者的重型再障患者首选治疗药物,但价格昂贵。治疗重型再障的有效率为40%~70%,并可使40%~80%患者脱离输血。

  ALG/ATG的副作用:主要表现为用药后发热,常伴有寒战和多形性皮疹。治疗期间需严密监护,应用糖皮质激素和抗组织胺类药物可减轻或预防绝大多数急性副作用。在用药过程中可引起血小板及中性粒细胞减少,应加强支持疗法,最好住进空气层流洁净室,用药7~10天后约60%患者可发生血清病。

   (三)环孢霉素A(CsA)

  CsA是一种强力免疫抑制剂。已广泛应用于各种不同类型再障的治疗,治疗重型再障、慢性再障的有效率基本相同,单用治疗重型再障的有效率约为50%~60%。目前已将CsA作为一线药物用于重型再障的治疗,对极重度患者效果差。

  CsA的副作用:常见的副作用有肝、肾功能损害,上消化道反应,高血压及多毛、齿龈增生、疲劳、肌肉痛等,这些都随CsA的减量及停用而减轻或消失。

   (四)肾上腺糖皮质激素

  糖皮质激素一般不主张用于治疗再障。然而常规剂量对单纯红细胞再障疗效较好,可作为首选治疗。可用于皮肤及黏膜出血的患者。

  大剂量甲基强的松龙(HD-MP),单用疗效较差,仅适用于重型再障在不具备应用ATG、CsA条件时,一般多与雄性激素及其它免疫抑制剂配合使用,联合应用的有效率为60%左右。

  糖皮质激素副作用可降低抵抗力易招致感染、高血压、高血糖、胃肠道出血、缺血性骨坏死、头痛及视神经乳头水肿、精神异常等。

   (五)大剂量静脉输注免疫球蛋白(HD-IVIG)

  单用HD-IVIG治疗重型再障疗效不及ATG/ALG和CsA,而且价格又昂贵,因此不宜作为首选药物治疗,更不适宜慢性再障的治疗。HD-IVIG治疗重型再障无免疫抑制剂加重感染倾向之虞,主要适用于下述三种情况:

  ①在重型再障患者伴有严重感染,暂时无法使用免疫抑制剂时。

  ②病毒相关性特别是病毒性肝炎相关性重型再障。

  ③重型再障伴严重血小板减少。反复输注血小板产生同种抗体,使血小板输注无效时,在给予HD-IVIG的同时,积极输注血小板,可迅速提高血小板水平。

   HD-IVIG的不良反应:类过敏反应、传播病毒感染、过敏反应、溶血反应、肾脏损害及无菌性脑膜炎等。

   (六)大剂量环磷酰胺(HD-CTX)
  单独应用HD-CTX治疗重型再障有效。由于大剂量环磷酰胺治疗重型再障病例数尚少,副作用大,应采取慎重态度。
  CTX毒副作用明显,包括骨髓抑制、治疗相关性急性白血病、不育及膀胱癌等。

   (七)造血干细胞移植
   造血干/祖细胞量和(或)质的缺陷为重性再障的主要病理机制之一。异基因骨髓移植是目前能够根治再障的最好疗法。由于造血干细胞移植风险性大,而且花费巨大,故仅适用于重型再障患者的治疗选择。约60%~80%接受异基因骨髓移植治疗的重型再障患者可恢复正常造血并长期存活。骨髓中含有丰富的造血干细胞,外周血及脐带血中也含有一定量的造血干细胞。

   1.造血干细胞移植类型

  根据造血干细胞的来源及采集途径的不同,临床上将用于重型再障的造血干细胞移植分为以下类型:

  1)异基因骨髓移植(Allo-BMT):是指将其他人的骨髓(非同卵孪生)移植到重型再障患者体内,使富含造血干细胞的骨髓在受者体内生长繁殖的一种方法。是目前主要移植方式。其缺点为可发生移植物排斥及移植物抗宿主病。

   2)同基因骨髓移植(Syn-BMT):是指受者与供者基因完全相同的移植,即同卵孪生子间的骨髓移植,其优点是被移植的骨髓极不容易被排斥,受者也不容易发生移植物抗宿主病。因此,在移植过程中合并症发生率低,安全性大。不足之处为机会小。

  3)外周血干细胞移植(PBSCT):经动员后采集异基因外周血干细胞进行移植。特点是供者易接受。其疗效可能不如骨髓移植。

  4)脐带血移植(UCBT):用胎盘脐带血中的造血干细胞移植。特点为来源广泛,废物利用,但收集量不足。

   2.接受造血干细胞移植应具备的条件:

  1)不宜超过45岁(或50岁);

  2)患者不应有其它致命性严重疾患,如严重心脏病、肝肾功能严重受损及精神病等;

  3)有组织配型(HLA配型)合适的供者;

  4)费用来源充足。

  准备做移植的患者应尽量不输或少输血,并且不输家族成员血,若必须输血则尽可能输单一人的血液制品,最好输注无白细胞的血制品。

四、在治疗中应注意的问题

  (一)再障治疗前首先要确定亚型,然后根据不同类型制定与之相适应的治疗方案。不同类型再障治疗方法的选择:

  1.慢性再障:慢性再障治疗一般多采用中医药及雄性激素为主的中西医结合治疗,临床疗效可达85%,若病情相对较重或治疗半年以上未见疗效时,可加用CsA进一步提高疗效。也可适当选择作用机制不同的的药物相配合,如与改善微环境、免疫抑制剂及免疫调节剂等联合用药,可以提高有效率。中医中药治疗以补肾为中心,兼顾补脾、益气养血。


  2.急性再障:进展迅速,自然病程6个月左右,1年内死亡率高达90%以上。异常免疫在其发病机制中具有重要作用。治疗选择应采取造血干细胞移植、ATG/ALG、CsA等方法,造血细胞生长因子共同使用可减少早期死亡率。

  1)较年轻(尤其<20岁)的极重度重型再障患者(中性粒细胞绝对值<0.2×109/L),若有HLA匹配的同胞供者,应首先考虑并尽快进行造血干细胞移植。

  2)联合用药:

  (1)ATG/ALG加雄性激素:在应用免疫抑制剂的同时使用雄性激素,该类药物能促进血象恢复和提高有效率。

  (2)免疫抑制剂联合应用:联合应用不同作用机制的免疫抑制剂,称强化免疫抑制剂,可产生协同效应,有效率可提高。ATG/ALG可与CsA联合使用。

  (3)大剂量CTX细胞毒性免疫抑制剂,可造成骨髓功能持续严重抑制,风险性较大,仅对其它药物治疗无效又无合适的骨髓供者的重型再障患者可以考虑试用。

  (4)中西医结合:利用西药见效相对较快的特点,使患者在短期内不至于死亡,为中医药发挥作用创造足够的时间,中药疗效确切,价格低廉,作用持久等优势,如此中西医结合,取长补短,优势互补,对远期疗效大有裨益。

  (二)治疗再障的基本原则

  1.重视支持治疗:出血及感染是再障的死亡原因,因此要加强感染的防护,及时输注血小板及红细胞,发生感染是要及时有效的控制,支持治疗再障治疗的基本保证。

  2.早期治疗:早期治疗是提高疗效的关键。急性再障若不及时治疗,很容易出现感染和出血而死亡,丧失治疗机会。

  3.坚持治疗:因为再障的治疗在短期内不易见效,一般需要3~6个月时间,切忌疗程不足而频繁换药。另外对治疗不要丧失信心,部分患者经综合治疗3~5年以上仍可取得理想的效果。

  4.维持治疗:治疗有效的病例,停药过早容易复发。维持治疗不应少于2年,然后逐渐减量,如此能降低再障的复发率、提高远期疗效。

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