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慢性淋巴细胞白血病临床表现

时间:2011-02-20 17:10   来源:张吉亭血液病门诊 作者:admin   浏览次数:

慢性淋巴细胞白血病 (chronic lymphocytic leukemia,CLL)简称慢淋,是一种淋巴细胞克隆性增殖性肿瘤性疾

       慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)简称慢淋,是一种淋巴细胞克隆性增殖性肿瘤性疾病。患者体内单克隆性小淋巴细胞凋亡受阻、存活时间延长而大量积聚在骨髓、血液、淋巴结和其他器官,最终导致正常造血功能衰竭。这类细胞形态上类似成熟淋巴细胞,但是一种免疫学不成熟的、功能不全的细胞。CLL绝大多数起源于B细胞,T细胞者较少。

  本病在欧美各国较常见,是西方最常见的一类白血病。我国、日本及东南亚国家发病率较低。患者多系老年,90%的患者在50岁以上发病,偶见青年,男性略多于女性,有报道男女发病比率为2:1。

  本病的确切病因不详。遗传因素和本病发病密切相关。有CLL或其他淋巴系统恶性疾病家族史者,其直系亲属发病率较普通人群高3倍。大约50%的CLL患者有染色体异常。常累及12或14号染色体。

一、临床表现

  病人多系老年人,起病十分缓慢,往往无自觉症状,偶因查体或检查检查其他疾病时发现。

  1.症状:早期可有倦怠乏力,逐渐出现腹部不适,食欲不振,消瘦,低热,盗汗。晚期患者可出现头晕,心悸,气短,皮肤紫癜、瘙痒,骨骼痛,常易感染。约8%~10%病人可并发自身免疫性溶血性贫血。

  2.体征:80%患者有淋巴结肿大,并以次引起患者注意,以颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟等处淋巴结肿大为主。肿大的淋巴结无压痛,质地中等,可移动。CT扫描可发现肺门、腹膜后、肠系膜淋巴结肿大。50%~70%的患者有轻至中度脾大,轻度肝大,多在脾肿大后发生。但胸骨压痛少见。晚期患者可出现贫血、血小板减少、皮肤粘膜紫癜。T细胞CLL可出现皮肤增厚、结节以至全身红皮病等。

  3.并发症:①由于免疫功能减退,常易并发感染,是患者病情恶化和死亡的主要原因之一。最常见的是细菌感染,病毒感染次之,真菌感染较少见。②继发第2种肿瘤。约9%~20%患者可出现。最常见者为软组织肉瘤、肺癌等。

二、实验室检查

  1.血象:持续淋巴细胞增多。白细胞总数>10×l09/L,淋巴细胞占50%以上,绝对值≥5×109/L(持续4周以上),以小淋巴细胞增多为主。可见少数幼淋巴细胞或不典型淋巴细胞;破碎细胞易见。中性粒细胞百分率降低。部分患者就诊时可同时合并正细胞、正色素性贫血,多与骨髓受累、脾功能亢进、免疫抑制等有关。部分患者有血小板减少。

  2.骨髓象:有核细胞增生活跃,淋巴细胞分类≥40%,以成熟淋巴细胞为主。红系、粒系及巨核系细胞均减少,伴有溶血时幼红细胞可代偿性增生。骨髓检查对临床分期和判断预后有益。

  3.免疫学检查:利用流式细胞仪可以检测细胞表面分化抗原、膜表面免疫球蛋白,进一步分型。淋巴细胞具有单克隆性,源于B细胞者,其轻链只有κ或λ链中的一种,小鼠玫瑰花结试验阳性,膜表面免疫球蛋白(Smlg)弱阳性(IgM或IgD),CD5、CDl9、CD20、CD21阳性;CDl0、CD22阴性。约2%~5%源于T细胞,其绵羊玫瑰花结试验阳性,CD2、CD3、CD8(或CD4)阳性。20%的患者抗人球蛋白试验阳性,但有明显溶血性贫血者仅8%。

  4.染色体:常规显带和荧光原位杂交(FISH)分析分别发现,50%~80%的患者有染色体异常。预后较好的染色体核型为l3q-和正常核型;预后较差的染色体核型包括l2号染色体三体、llq-和l7p-;已检出的染色体异常还有6q-。

  5.基因突变:免疫球蛋白可变区(IgV)基因突变发生在约50%的CLL病例中,研究显示IgV突变发生在经历了抗原选择的记忆性B细胞(后生发中心),此类病例生存期长;而无IgV突变者预后较差,此类CLL起源于未经抗原选择的原始B细胞(前生发中心)。IgV基因突变与CD38的表达呈负相关。约17%的B系CLL存在p53缺失,此类患者对烷化剂和抗嘌呤类药物耐药,生存期短。

  6.淋巴细胞活检:淋巴结病理可见典型的弥漫性小淋巴细胞浸润,细胞形态与血液中的淋巴细胞一致,病理诊断为“小淋巴细胞淋巴瘤”。

三、诊断依据

  1.临床表现:①可有疲乏、消瘦、低热、贫血或出血表现。②可有淋巴结(头颈部、腋窝、腹股沟)、肝、脾肿大。

  2.血象:外周血白细胞>10×109/L,淋巴细胞比例≥50%,绝对值≥5×109/L,形态以成熟淋巴细胞为主。可见幼稚或不典型淋巴细胞。持续增高时间>3个月(每月至少检查1次白细胞和分类)。

  3.骨髓:增生活跃或明显活跃,淋巴细胞≥40%,以成熟淋巴细胞为主。

  4.组织学检查(骨髓、淋巴结、其他部位):显示以成熟淋巴细胞为主的浸润表现。

  5.免疫分型:①B细胞型:小鼠玫瑰花结形成试验阳性,膜表面Ig弱阳性,呈κ或λ单克隆轻链型;CD5、CD19、CD20阳性;CD10、CD22阴性。②T细胞型:绵羊玫瑰花环形成试验阳性;CD2、CD3、CD8(或CD4)阳性、CD5阴性。

  6.可除外淋巴瘤合并白血病或幼淋细胞白血病,及其他引起淋巴细胞增多的疾患,如病毒感染、传染性单核细胞增多症、传染性淋巴细胞增多症、结核病等。

四、容易误诊的疾病

  1.慢性粒细胞白血病:白细胞升高明显(100×109/L~500×109/L),骨髓中以中晚幼粒细胞增生为主,中性粒细胞碱性磷酸酶减少或消失,有Ph1染色体阳性,BCR-ABL融合基因阳性。脾肿大显著。

  2.病毒感染:淋巴细胞增多,但是多克隆性和暂时性的,随着感染控制淋巴细胞数量恢复正常。

  3.淋巴瘤:淋巴结呈进行性的无痛性肿大,深部淋巴结肿大可压迫邻近器官,血象无特殊变化,骨髓涂片和活检找到Reed-sternbery细胞或淋巴瘤细胞。淋巴结活检可见:正常滤泡性结构为大量异常淋巴细胞或组织细胞所破坏;被膜周围组织同样有异常淋巴细胞或组织细胞浸润;被膜及被膜下窦也被破坏。

  4.淋巴瘤细胞白血病:由滤泡或弥漫性小裂细胞型淋巴瘤转化而来者易与CLL混淆。本病患者多具有原发淋巴瘤病史,细胞常有核裂并呈多形性;淋巴结和骨髓病理活检显示明显滤泡结构;免疫表型为SmIg、FMC7和CD10强阳性,CD5阴性。

  5.幼淋巴细胞白血病(PLL):病程较CLL为急,脾大明显,淋巴结肿大较少,白细胞数往往很高,血和骨髓涂片上有较多的(>55%)带核仁的幼淋巴细胞;PLL细胞高表达FMC7、CD22和Sml9;CD5阴性;小鼠玫瑰花结试验阴性。

  6.毛细胞白血病(HCL):全血细胞减少伴脾大者诊断不难,但有部分HCL的白细胞升高,(10~80)×109/L,这些细胞有纤毛状胞浆突出物、酒石酸抵抗的酸性磷酸酶染色反应阳性,CD5阴性,高表达CD25、CDllC和CDl03。

  7.伴循环绒毛淋巴细胞的脾淋巴瘤:为原发于脾的一种恶性淋巴瘤,多发生于老年人,脾大明显,白细胞数为(10~25)×109/L,血和骨髓中出现数量不等的绒毛状淋巴细胞,l/2~1/3的患者伴有血、尿单克隆免疫球蛋白增高。免疫标志为CD5、CD25、CDllC和CDl03阴性;CD22和CD24阳性。脾切除有效,预后较好。

  8.淋巴结结核:常为颈部局限性淋巴结肿大,淋巴结质地较软,有压痛及粘连,甚至坏死或破溃。淋巴结活检:有结核杆菌或干酪样坏死。抗结核治疗有效。

五、治疗原则

  根据临床分期和患者的全身情况而定。临床常用Binet分期,其标准如下:

  A期:血和骨髓中淋巴细胞增多,<3个区域的淋巴组织增大;

  B期:血和骨髓中淋巴细胞增多,≥3个区域的淋巴组织肿大;

  C期:除与B期相同外,尚有贫血(血红蛋白:男性<120g/L,女性<110g/L)或血小板减少(<100×109/L)。

  一般A期患者不需治疗,定期复查即可。B期患者出现下述情况则应开始化疗:①体重减少≥l0%、极度疲劳、发热(>38℃)>2周、盗汗;②进行性脾大(左肋弓下>6cm);③淋巴结肿大:直径>10cm或进行性肿大;④进行性淋巴细胞增生:2个月内增加>50%,或倍增时间<6个月;⑤自身免疫性贫血和(或)血小板减少对糖皮质激素的治疗反应较差;⑥骨髓进行性衰竭:贫血和(或)血小板减少出现或加重。C期患者应予化疗。

  1.化学治疗:化疗能改善症状和体征,但不能延长生存和治愈本病。常用的药物为苯丁酸氮芥和氟达拉滨,后者效果更好。其他嘌呤类药物如喷司他丁和克拉屈滨,烷化剂如环磷酰胺。氟达拉滨和环磷酰胺联合(Fc)是目前治疗复发难治性CLL的有效方案。

  2.放射治疗:有明显淋巴结肿大(包括纵隔或巨脾)、神经侵犯、重要脏器或骨骼浸润且有局部症状者可考虑放射治疗,包括全身放疗(TBI)、全身淋巴照射和局部照射。

  3.免疫治疗:阿来组单抗是人源化的鼠抗人CD52单克隆抗体,几乎全部CLL细胞表面均有CD52的表达。该抗体能够清除血液和骨髓内的CLL细胞,用于维持治疗较理想。其不良反应主要为骨髓抑制和免疫抑制所致的感染、出血和贫血,以及血清病样的过敏反应。利妥昔单抗是人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体。一般需大剂量应用才可能有效,可与化疗药物联合应用,也适用于嘌呤类药物治疗后微小残留病灶的清除,其不良反应主要为过敏反应。

  4.造血干细胞移植:在缓解期,采用自体干细胞移植治疗CLL可获得较理想的结果,患者体内的微小残留病灶可转阴,但随访至4年时约50%复发。因患者多为老年人,常规移植的方案相关毒性大、并发症多,近年采用以氟达拉滨为基础的NST,降低了移植方案的相关毒性死亡率,可望提高存活比例。

  5.其他治疗:严重感染常为致死原因,应积极用抗生素控制感染。反复感染者可静脉注射丙种球蛋白。并发自身免疫性溶血性贫血或血小板减少性紫癜者,可用糖皮质激素治疗。若仍无效且脾大明显者,可考虑脾切除,手术后红细胞、血小板可能回升,但血中淋巴细胞变化不大。

六、预后

  慢性淋巴细胞性白血病是一种异质性疾病,病程长短不一,可长达10余年,中位生存期2~20年不等。主要死亡原因为骨髓衰竭导致的严重贫血、出血或感染。CLL临床尚可发生转化(Richter综合征),病情将迅速进展,或出现类似幼淋巴细胞白血病的血象,或出现大细胞淋巴瘤的病理学结构,此时化疗反应低,缓解期短,中位生存期仅5个月。不到1%的患者向急性淋巴细胞白血病转化。

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