中国中医血液病门诊部LOGO 在线咨询 在线预约 专家热线:13931132255

骨髓增生异常综合征的鉴别诊断与治疗

时间:2011-02-20 19:11   来源:张吉亭血液病门诊 作者:admin   浏览次数:

鉴别诊断 1、免疫相关性血细胞减少症 血象三系或两系、一系血细胞减少,但网织红细胞或(和) 中性粒细胞百分比不低;骨髓红系或(和) 粒系百分比不低,或巨核细胞不少,易见红系造血岛或嗜血现象。骨髓细胞自身抗 体检 测阳性。肾上腺皮质激素或(和) 大剂量人静脉

鉴别诊断

1、免疫相关性血细胞减少症 血象三系或两系、一系血细胞减少,但网织红细胞或(和) 中性粒细胞百分比不低;骨髓红系或(和) 粒系百分比不低,或巨核细胞不少,易见红系造血岛或嗜血现象。骨髓细胞自身抗体检测阳性。肾上腺皮质激素或(和) 大剂量人静脉丙种球蛋白治疗有效(脱离成分输血且一、两系或三系血细胞有不同程度恢复)。

2、再生障碍性贫血 全血细胞减少,网织红细胞百分比及绝对值均减少;肝脾不大;骨髓至少一个部位增生减低或重度减低(如增生活跃,须有造血细胞明显减少,非造血细胞明显增多),骨髓小粒空虚,骨髓活检显示造血组织减少,脂肪组织增加;能除外引起全血细胞减少的其他疾病。

3、阵发性睡眠性血红蛋白尿症 是造血细胞膜获得性缺陷引起的对激活补体异常敏感的一种溶血性疾病。可表现与睡眠相关间歇发作的血红蛋白尿、全血细胞减少或反复血栓形成。造血细胞膜上CD55和CD59缺失。部分病例(红系PNH克隆可发育至外周成熟红细胞)酸溶血、蔗糖溶血、蛇毒因子溶血和尿含铁血黄素试验阳性,部分病例仅可测及造血细胞膜GPI锚连蛋白缺失或PIG-A基因异常。

4、其他疾病 结核病、HIV感染和砷剂等中毒均出现明显病态造血,需通过病史、查体和相关化验进行鉴别。

治疗

 MDS的治疗应建立在IPSS危险度分级的基础上,根据患者的年龄、体能状态以及患者的意愿选择个体化治疗。低危和Int-Ⅰ患者治疗以改善血细胞减少导致的症状和提高生存质量为主,而Int-Ⅱ和高危患者则以去除恶性克隆、重建正常多克隆造血、延长生存时间为主要目标。部分高龄或合并重要脏器功能不全的Int-II高危MDS患者可仅以改善生存质量、延长生存时间为主要治疗目标。

1、支持治疗 目前MDS的标准治疗方案仍然是支持治疗。支持治疗包括对患者进行定期监测、心理社会支持、生存质量评估。患者出现贫血并产生明显症状时输注红细胞(最好去白细胞),严重血小板减少或因血小板减少导致出血时输注血小板。对于计划进行移植的患者,输注的血液制品应进行照射。血小板输注无效或严重血小板减少时,可应用氨基已酸等抗纤溶药物。中性粒细胞较低者应预防并控制感染。

2、高铁负荷的处理 虽然特异性治疗可以减少输注红细胞的数量,但部分患者治疗无效,需要长期输注红细胞,并导致铁负荷过高。因此,有效地处理由此导致的铁沉积是MDS治疗的一个重要方面。通过对长期大量输注红细胞患者(如地中海贫血、MDS)的研究,已经清楚慢性铁负荷过高的病理生理过程及其对肝脏、心脏和内分泌功能的毒性。当血浆铁超过转铁蛋白结合能力时,非转铁蛋白结合铁(NTBI)升高,与氧结合形成氢氧根和氧自由基,导致脂质过氧化,细胞膜、蛋白质、DNA和器官损伤。MDS和地中海贫血患者应用铁螯合剂治疗研究表明,铁螯合剂可以预防和逆转铁高负荷导致的损伤。对于既往存在心功能或肝功能不全的患者,去铁治疗尤为重要。对于既往输注红细胞数量达到20-40单位以上或预期继续输注红细胞或血清铁蛋白大于2500mg/L的患者,建议应用去铁铵治疗。去铁治疗患者多为低危患者,病程相对较长,输注红细胞的数量较多。对于合并心功能或肝脏功能不全的患者,去铁治疗宜尽早进行。治疗过程中需要监测血清铁浓度,使其下降至1000mg/L以下。超导量子干涉设备(SQUID)和MRI检测对于铁负荷监测的灵敏度高于血清铁浓度。去铁铵治疗剂量为1-2mg,夜间皮下注射,每周5-7次。因去铁铵半衰期短,不建议静脉用药。用药期间应定期监测视力、听力和肾功能。由于去铁铵需要长时间皮下用药,口服铁螯合剂更容易被接受,目前该类药物有Ferriprox和ICL670。

3、造血细胞因子 对于伴有症状的难治性血细胞减少患者,可考虑应用细胞因子。如反复感染或难以控制的感染患者,可以应用重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒-单核细胞集落刺激因子(GM-CSF);伴有明显症状的贫血患者可应用红细胞生成素(EPO)。

EPO±G-CSF能提高部分患者血红蛋白浓度,减少输血次数。RA和RAEB患者,如果出现贫血症状、血清EPO水平小于500U/L,需要输血量较少(每月不超过2个单位),可应用rHu EPO治疗,150-300U/kg/d,皮下注射,2-3个月。对于无效患者,可加用rHu G-CSF,1-5ug/kg/d,皮下注射,2-3个月,使白细胞维持在6-10×109/L。如无效,停用细胞因子;如有效,可逐渐减量,维持血红蛋白在稳定水平。

对于有贫血症状、血清EPO水平小于500U/L,需要输血量较少(每月不超过2个单位)的RARS患者,可应用rHu EPO联合rHu G-CSF治疗,rHu EPO 150-300U/kg/d,皮下注射;rHu G-CSF,1-5ug/kg/d,皮下注射,2-3个月。如无效,停用细胞因子;如有效,可逐渐减量,维持血红蛋白在稳定水平。

血清EPO水平大于500U/L的患者对EPO和G-CSF治疗反应差,不建议使用。

4 低强度治疗 低强度治疗包括低强度化疗、法尼基转移酶抑制剂、抗血管形成药物等。

低强度化疗药物主要有小剂量阿糖胞苷、小剂量马法兰、5-氮胞苷。既往认为小剂量阿糖胞苷治疗MDS具有诱导分化作用,目前认为其作用主要仍为细胞毒性作用。小剂量马法兰可用于年龄较大、高危的MDS患者。5-氮胞苷(azacytidine)是甲基化酶抑制剂,能降低白血病转化的危险性,提高患者的生存质量,延长生存期。有效率在60%左右。主要适用于进展型和相对高危MDS。具体用法为:75mg/m2/d, 皮下注射,连续7天,每月一疗程,共4-6个疗程。该药目前已经获得FDA批准用于治疗MDS。Decitabine(5杂-2脱氧胞苷)也是一种甲基化酶抑制剂。其治疗MDS总有效率为49%,高危组可达到64%,大约30%的患者出现细胞遗传学缓解。

法尼基转移酶抑制剂(FTI) <20%的MDS患者有RAS原癌基因突变。RAS基因超家族编码GTPase,GTPase是信号传导、细胞增殖和维持恶性表型的关键调节成分。法尼基转移酶是Ras-GTPases翻译后修饰的第一酶,也是其限速酶。Tipifarnib (R115777, Zarnestra) 和lonafarnib (SCH66336,Sarasar)是目前完成II期临床试验的FTI药物。98例进展期MDS和不适合化疗的老年AML患者的Tipifarnib试验表明有效率为44%,CR为21%,治疗相关死亡率为7%。Lonafarnib II期临床试验显示红系有效率为35%,血小板有效率为22%,43%患者原始细胞减少50%以上。副作用主要有腹泻和低钾。该类药物可能成为进展期MDS和老年AML治疗的有效药物。

抗血管形成药物 沙利度胺具有抗血管形成和肿瘤坏死因子抑制特性,是第一个试用于MDS治疗的同类药物。该药神经毒性大,有效率低。Lenalidomide (CC-5013/Revlimid)是沙利度胺的衍生物,无神经毒性。它是配体介导细胞反应调节剂,作用包括增强抗原起始免疫反应、调节整合素亲和性、抑制新生血管的营养、增强原始细胞对促红细胞生成素的反应。在I期临床试验中,24/36患者有效,21/36脱离输血。疗效同染色体核型相关,5q31.1缺失患者有效率为91%,正常核型者为68%,其他患者为17%。IPSS低危组有效率为72%,高危组25%。进行核型分析的患者中65%出现细胞遗传学反应,异常分裂相减少50%以上。其中67%为完全缓解,主要为5q31.1缺失患者。缓解时间持续较长,中位随访时间81个月,脱离输血的中位时间达到48周以上。粒细胞减少、血小板减少是最常见的副作用,呈剂量依赖性,61%的患者因此而停药或减量。Lenalidomide可能成为5q31.1缺失MDS有效疗法。

三氧化二砷 三氧化二砷能共价结合并耗尽细胞中富含巯基蛋白质如谷光甘肽,并具有抗血管形成特性。它能抑制谷光甘肽过氧化物酶,使过氧化物产生增加,破坏线粒体呼吸和线粒体膜完整性,抑制抗凋亡蛋白,启动caspase介导的凋亡反应。在MDS和AML中,它还可抑制VEGF-A相关原始细胞增殖,直接作用于新生血管内皮细胞。3个临床试验结果显示,其有效率在20-25%,但基本没有完全缓解和部分缓解者。

5 高强度治疗 高强度治疗包括强烈诱导化疗和造血干细胞移植。高强度治疗虽然改变自然病程的机率大,但治疗相关死亡率较高。

同原发AML相比,MDS和MDS相关性AML标准化疗完全缓解率低、骨髓抑制期长、缓解时间短、复发率高、化疗期间病死率高。这可能与两方面因素有关,一是多数MDS患者年龄较大,二是MDS干细胞和骨髓基质细胞有着完全不同于AML的生物学特性(包括预后不良染色体核型、更早的干细胞表型、多药耐药标志表达增高)。最近研究结果表明,目前应用的几个强烈化疗方案(去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷、氟达拉滨+阿糖胞苷、拓扑替康+阿糖胞苷)在疗效上没有显著差异,但较其它AML传统化疗方案疗效好)。

造血干细胞移植

HLA相合同胞供者移植的MDS患者无病生存率为(DFS)29-40%,非复发死亡率为37-50%,复发率23-48%。影响移植效果的因素有年龄、发病时间、疾病状态、骨髓原始细胞数量、染色体异常、干细胞来源、去T、供者类型和预处理方案。欧洲骨髓移植组结果表明由于治疗相关死亡率(TRM)下降,1989年以后进行移植者3年DFS和OS均提高。西雅图报道采用马利兰预处理方案,并使其在血中维持在800-900ng/mL的浓度能提高移植的疗效。利用GCSF动员的外周血干细胞作为干细胞来源进行移植,植入失败的机率明显低于骨髓干细胞,并且有较强的移植物抗MDS效应。它能缩短中性粒细胞和血小板减少的持续时间,使TRM下降。低危MDS采用清髓方案复发率低,长期DFS>50%。MDS的最佳移植时间目前还不清楚。CMML伴有原始细胞>5%、中性粒细胞>16×109/L、单核细胞>2.6×109/L者预后差,应选择移植。移植的2年DFS为18%,复发率为42%。多个研究组的数据均证实年龄和分期对于OS、DFS和复发率有独立预后意义。年青和低危是预后好的因素。染色体异常是影响移植效果的重要因素。复杂核型7年复发率高达87%。IPSS高危、中危、低危组EFS分别为6%、40%和51%,复发率分别为82%、12%和19%。法国移植治疗tMDS/AML 2年EFS、复发率、TRM分别为28%、42%和49%。去除T淋巴细胞虽然降低了TRM,但增加了复发率,对移植疗效影响不大。

非清髓预处理方案(RIC)的主要原理是减少清髓方案的相关毒性,利用输注淋巴细胞的移植物抗MDS效应。RIC在很大程度依赖对受体免疫功能的强烈抑制作用,以有利于移植物植入并建立完全供者嵌合型。Kröger应用氟达拉滨、马利兰和ATG组成的非清髓方案治疗37例MDS/tAML,TRM为27%,复发率为32%,3年DFS为38%。高危染色体异常和HLA相合无关供者预后差。西班牙研究组应用氟达拉滨、马利兰方案治疗37例MDS/AML,TRM只有5%,有GVHD组1年疾病进展率为13%,而无GVHD组为58%。研究表明移植物抗MDS/AML反应对减少RIC后复发至关重要。Stuart采用氟达拉滨和TBI(2Gy)治疗71例MDS和14例MPD,18月复发率为32%,18月生存率为40%。EBMT结果为24例患者中54%复发。英国采用氟达拉滨、马利兰和alemtuzimab方案治疗62例MDS,同胞供者和无关供者1年DFS分别为61%和59%。目前还不能确定清髓和非清髓方案治疗MDS的优劣。

 无关供者移植 2年DFS为28%-38%,复发率为28%-35%,非复发死亡率为48%-58%。年龄大、病程长同非复发死亡相关。急性GVHD同复发呈负相关。510例无关供者移植的MDS结果显示1993年后DFS明显提高。

半相合相关供者移植 EBMT治疗91例患者的结果显示3年DFS、生存率和复发率分别为28%、31%和18%。TRM为66%,明显高于其它移植方法。

自体干细胞移植 对于无合适供者的MDS患者强烈化疗是一种选择。CR在15-65%,但缓解期短,复发率高。染色体核型有重要预后价值,正常核型组DFS为16.5月,异常组为4月。EORTC和MD Anderson肿瘤中心的结果都证明MDS化疗的CR和EFS均低于AML。EBMT采用自体移植治疗79例MDS/sAML,2年生存率、DFS和复发率分别为39%,34%和64%。EORTC, EBMT和GIMEMA等比较了异基因移植和自体移植治疗MDS159例的结果显示,4年EFS的分别为23%和22%。结果表明异基因移植和自体移植都可以用于治疗高危MDS/sAML。研究结果同MD Anderson肿瘤中心应用含大剂量Ara-C方案治疗MDS的结果进行了比较,CR无差异,4年DFS移植组高于化疗组(29%和17%),OS无差异。目前认为MDS完全缓解后动员的干细胞为正常克隆,大部分患者动员后的干细胞数量能满足移植的需要。

年轻MDS患者如果有配型相合的同胞可选择异基因移植。如果在疾病初期行SCT可能取得长期DFS。因为在原始细胞少时移植的结果较好,因此进展期患者在SCT前应进行化疗减轻肿瘤负荷。MDS患者TRM和复发率高,使其移植疗效差于原发AML。无HLA相合同胞者,自体移植是一个选择。取得完全缓解和采集到足够数量的干细胞是其先决条件。

  • 如需帮助,您可以点击专家咨询与权威专家在线咨询
  • 健康热线:13931132255